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Come per il trattamento del corticosteroide-resistente Glomerulosclerosis segmentale focale idiopatico?

2018-05-16 10:45

Come per il trattamento del corticosteroide-resistente Glomerulosclerosis segmentale focale idiopatico?INTRODUZIONE

Glomerulosclerosis segmentale focale (FSGS) è definito come un aumento nella tabella mesangial in alcuni glomeruli con obliterazione del lumen capillare, sclerosi, ialinosi, cellule della gomma piuma e le adesioni per la capsula di Bowman. Il danno è non specifica, e sono state descritte varie cause. Di conseguenza, è essenziale distinguere tra forme idiopatiche e secondarie della malattia, dal loro patogenesi, prognosi, e trattamento sono molto different.1

Fortunatamente, il glomerulosclerosis segmentale focale (FSGS) è una malattia rara che si trova solo in 9% di tutte le biopsie del rene nel nostro paese, con tassi stabili negli ultimi anni. Tuttavia, è la leader del terzo causa della sindrome nefrotica, preceduta solo da nefropatia membranosa e nefropatia minima del cambiamento. Qui, si farà riferimento solo al glomerulosclerosis segmentale idiopatico di focale (FSGS) che presenta con la sindrome nefrotica, poiché si tratta di una sfida importante per il medico curante dato le lacune di conoscenza per quanto riguarda la patogenesi. Come con altre malattie glomerulari, il suo trattamento deve basarsi sulle migliori evidenze disponibili attraverso studi clinici controllati. Tuttavia, pochi studi sono stati effettuati per risolvere gli attuali problemi con il trattamento e molti di loro sono di scarsa qualità, come riportato da Quereda e parte in un'eccellente recensione sistematica pubblicato in nefrologia nel 2007. Le loro conclusioni non hanno perso la loro importanza e coincidono con le raccomandazioni prima di essere pubblicato nelle linee guida per il trattamento della glomerulonefrite KDIGO. GSFS non è fa eccezione a questa regola di basso numero e qualità degli studi clinici, lo studio delle malattie glomerulari, con rappresentazione ancora più basso di nefrite di lupus e nefropatia membranosa.

TRATTAMENTO INIZIALE

Pazienti con FSGS idiopatica che non sviluppano una sindrome nefrotica, come pure quelli con GSFS secondaria, non ricevono un trattamento immunosoppressivo (raccomandazione C 1, sistema di grado). In questi casi, il trattamento standard consiste di: 1) mantenere la pressione sanguigna inferiore a 130/80 mm Hg; 2) gestire la conversione dell'angiotensina (ACE), inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o entrambi; 3) amministrare le statine; 4) amministrare terapia antipiastrinica o anticoagulante; e 5) dieta per protection.5 renale, il trattamento iniziale si basa su un ciclo di prednisone (1 mg/kg/giorno, massimo di 80 mg/die o 2 mg/kg/giorno a giorni alterni, massime di 120 mg), che dovrebbe essere mantenuto per 16 settimane prima che la condizione è dichiarata il trattamento del corticosteroide-resistant.6 con prednisone può causare remissione della malattia nel 60-70% dei pazienti, secondo gli studi. Queste risposte dipendono dall'intensità della proteinuria iniziale, le lesioni tubolari/interstiziale e il livello di creatinina basale, anche se non è possibile a priori per separare i pazienti che risponderanno al trattamento del corticosteroide da quelli che non lo farà. Come regola, questo non dovrebbe combinarsi con il trattamento con altri farmaci immunosoppressori, a meno che non vi è un rischio di tossicità o intolleranza agli steroidi (obesità, osteoporosi, diabete, età avanzata o squilibri psichiatrici). Se fossero per essere usato, gli inibitori della calcineurina sono raccomandati (suggerimento 2D), come verrà indicato più avanti quando si parla di forme del corticosteroide-resistenti di malattia il 3 parziale o completa remissione di proteinuria è stata associata con una buona prognosi, ed è l'indicatore più indicativo dell'evoluzione paziente, ancor più che results.7 cliniche ed istologiche circa il 30-40% dei pazienti sono del corticosteroide-resistente, che presenta problemi per lo sviluppo di un piano di trattamento, poiché la resistenza a i corticosteroidi è il più forte predittore per lo sviluppo della malattia renale cronica: 35% a 5 anni e 70% a 10 anni. Come tale, l'enigma di corrente è: come possiamo trattiamo FSGS idiopatica che non ha risposto agli steroidi o è il corticosteroide-dipendente? Si può modificare il paziente evoluzione verso l'insufficienza renale? Qui, si passerà attraverso diversi trattamenti consigliati a FSGS corticosteroide-resistente secondo la prova pubblicata sull'argomento (tabella 2). Ovviamente, ogni caso dovrebbe essere analizzato singolarmente e trattato secondo l'opinione personale e l'esperienza dei medici che partecipano direttamente a ciascun paziente.

INIBITORI DELLA CALCINEURINA

Ciclosporina in che a (CsA) è il miglior metodo documentato di trattamento studi controllati e d'osservazione studies.3,8 la dose raccomandata è di 2-5mg/kg/die somministrata in due dosi (con livelli di 125-175ng/ml) durante un minimo di 6 mesi. Se alla fine di questo tempo che non c'è nessuna risposta, il trattamento deve essere sospeso e il paziente deve essere considerato resistente al CsA. Nel caso di una risposta parziale o completa, che compare nel 60-70% dei casi, 9, 10 trattamento dovrebbe essere mantenuto per almeno 12 mesi e può quindi essere progressivamente ridotto del 25% ogni 2 mesi. Circa la metà di tutti i pazienti che inizialmente rispondono alla CsA sviluppare resistenza alla fine. Esistono pochi studi riguardanti l'uso di tacrolimus nel trattamento di GSFS resistente del corticosteroide, ma Segarra et al11 ottenuti risultati positivi dall'uso di tacrolimus (0.15mg/kg/day; livelli di 5-10 ng/l) e gli steroidi della basso-dose (0.15mg/kg/day) in 25 pazienti con precedente resistenza agli steroidi e CsA. Pertanto, il relativo uso in pazienti che non hanno risposto alla CsA è un'opzione di trattamento attraente che merita una prova prima di passare ad altre alternative. Anche così, il trattamento con gli inibitori della calcineurina crea altri problemi: nefrotossicità e la ricorrenza dopo sospensione del trattamento. La prima condizione può essere evitata utilizzando la minima dose possibile, monitoraggio pazienti livelli e mediante l'esecuzione di una biopsia del rene al fine di valutare il danno vascolare e interstiziale. La ricorrenza è molto comune dopo riduzione del dosaggio o sospendere il trattamento con questo farmaco, raggiungendo anche il 70% in alcuni studi. Uno studio, sponsorizzato dal GLOSEN (gruppo di studio di glomerulonefrite della società spagnola di Nefrologia), è stata recentemente eseguita su 5 pazienti, che sono stati gli inibitori della calcineurina somministrato come terapia di induzione, seguita da rituximab in remissione era una volta stabilito, con nessun risultato positivo nell'evitare la ricorrenza dopo trattamento suspension.12 ricorrenza è ancora un problema irrisolto che richiede studi più approfonditi. D'altra parte, dato che circa il 30% dei casi non rispondere agli inibitori della calcineurina, altri trattamenti sono stati testati anche.

MICOFENOLATO MOFETILE

Esperienza con questo farmaco è scarsa, 6 con un circa il 44% dei casi che mostrano una risposta parziale, ma metà di questi pazienti soffrono una ricorrenza quando il farmaco viene sospeso. Si tratta di un'opzione non possono essere somministrati altri farmaci immunosoppressori, o quando il dosaggio steroide deve essere in diminuzione (Suggerimento 2C).

RITUXIMAB

In un recente studio che è stato sponsorizzato anche da GLOSEN, 13 su 8 pazienti con FSGS resistente agli altri trattamenti farmacologici, rituximab ha avuto un effetto positivo in solo 3 casi, che lo rende un'alternativa poco attraente, almeno come monoterapia. Pertanto, sono necessari studi controllati, 8 ma ancora può fornire un'alternativa quando la nefrotossicità sviluppa dovuto la somministrazione di inibitori della calcineurina.

AGENTI ALCHILANTI

Qualche esperienza è stata acquisita nella somministrazione di ciclofosfamide e clorambucil, come sono stati utilizzati prima dell'avvento degli inibitori della calcineurina. Tuttavia, essi producono solo una risposta completa nel 20% dei casi e una risposta parziale nel 45%. Questi risultati, insieme con gli effetti contrari (infezioni, tumori, leucopenia, sterilità), hanno notevolmente ridotto il ruolo di questi farmaci, 9 con prove sufficienti per sostenere il loro uso.

TRATTAMENTI COMBINATI

Date le limitazioni presentate dai trattamenti precedenti di droga, alcuni autori hanno incorporato il concetto di effetti sinergici delle droghe immunosopressive (tratto dall'esperienza acquisita in trapianti) nel trattamento delle malattie glomerulari. In questo numero di Nefrologia, Segarra et al17 sono pubblicati sulla loro esperienza nel trattamento primario FSGS in 27 pazienti adulti con precedentemente fallito piani di trattamento utilizzando steroidi e CsA, CsA (4mg/kg/giorno) la combinazione con micofenolato mofetile (2000mg/giorno) per 12 mesi. Questo è stato uno studio osservazionale senza controlli, e ha prodotto risultati deludenti. Nessuno dei pazienti in questo studio ha raggiunto la remissione completa della malattia e solo un quarto di remissione parziale. Inoltre, il tasso di filtrazione glomerulare è stata ridotta significativamente in tutti i pazienti e il 59% dei casi ha sviluppato uremia alla fine del periodo di follow-up 5 anni, che è un risultato simile a quello ottenuto con il trattamento di pazienti sintomaticamente. Infine, gli autori hanno utilizzato un'analisi multivariata per mostrare che tassi di filtrazione glomerulare iniziale e proteinuria media durante il periodo di follow-up sono stati correlati con insufficienza renale. El-Reshaid et al18 aveva già provato un simile trattamento combinato, con risultati un po' meglio, ma in pazienti senza precedente fallimento del trattamento di CsA. Non è ancora chiaro il ruolo che questa associazione di tre parti può svolgere nel trattamento di FSGS idiopatica resistente agli steroidi e CsA. Anche se gli autori non hanno eseguito un'analisi genetica, è molto probabile che le forme ereditarie della malattia non erano presenti nello studio, poiché le mutazioni genetiche necessarie (NPHS1, NPHS2, alfa-actinina-4, CD2P, TRPC-6 e altri) sono molto rare in Adults.19 con questi risultati, la triplice terapia con steroidi, CsA e micofenolato mofetile non sembra diminuire la proteinuria o rallentare lo sviluppo della malattia renale.

Anche se il trattamento del corticosteroide-resistente FSGS idiopatica è ancora un problema irrisolto, non dobbiamo essere pessimisti. Diversi studi clinici differenti sono stati initiated20, 21, che può contribuire a migliorare i risultati correnti. Come le linee guida KDIGO saranno stato, più controllato test clinici sono necessari per confrontare l'efficacia di inibitori della calcineurina, micofenolato mofetile, rituximab e agenti nel trattamento del corticosteroide-resistente FSGS alchilanti. Infine, noi dobbiamo rivalutare l'uso del nostro attuale arsenale delle droghe immunosopressive, cui i meccanismi di azione sono ancora sconosciuti e sono per lo più empirical.22 secondo una recente revisione di Meyrier, 23 il fattore o che portano ad un aumento in capillare permeabilità deve essere identificato al fine di trattare questi pazienti di conseguenza.

In conclusione, il trattamento dei pazienti FSGS idiopatici con la sindrome nefrotica è stato ancora risolto, e i medici si trovano ad affrontare una sfida nel produrre un certo tipo di risposta nel paziente e rallentare o arrestare l'evoluzione verso l'insufficienza renale. Nonostante i risultati negativi ottenuti dallo studio eccellente di Segarra et al, 17 che ha ispirato questo "Commento editoriale", dobbiamo continuare a ricercare modi per migliorare l'attuali risultati insoddisfacenti.

CONCETTI CHIAVE

1. GSFS è una lesione glomerulare non specifico che viene classificata come idiopatica (primaria) o secondaria.

2. pazienti con FSGS idiopatica che non sviluppano la sindrome nefrotica e casi di GSFS secondaria non dovrebbero essere trattati con steroidi o farmaci immunosoppressori.

3. idiopatica FSGS pazienti con la sindrome nefrotica devono essere inizialmente trattati con un ciclo di steroidi (o steroidi e CsA in caso di intolleranza ad alti livelli di steroidi) per un minimo di 4 settimane e un massimo di 16 settimane.

4. pazienti con FSGS corticosteroide-resistenti devono essere trattati utilizzando CsA e basse dosi di steroidi per almeno 6 mesi, nefrotossicità ed i livelli ematici di monitoraggio. Pazienti che non rispondono al trattamento possono trarre giovamento dalla somministrazione di tacrolimus.

5. rituximab e micofenolato mofetile può essere alternative efficaci in caso di resistenza al CsA, anche se poca prova esiste.

6. agenti alchilanti (ciclofosfamide e clorambucil) sono indicati solo a malapena e il loro uso non è consigliato, tranne in casi molto gravi di dipendenza dai corticosteroidi.

7. fino ad ora, trattamenti combinati non hanno prodotto alcun risultato positivo.

8. i nuovi trattamenti sono necessari basato su studi clinici controllati che possono indurre una risposta nel proteinuria ed evitare l'evoluzione della malattia verso l'insufficienza renale.

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